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姜黄素的临床研讨停顿
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 姜黄素的临床研讨停顿

1,贺奇丽2,刘秀菊3,郭京艳2,翟光喜1*


(1.山东大学药学院,山东 济南 250012;2.山东省医科院隶属医院药剂科,山东 济南 250031;3.山东省立医院西院药剂科,山东 济南 250022)


要:姜黄素具有普遍的药理活性,其作为医治多种疾病的潜力药物的研讨正越来越多的惹起存眷。多个临床Ⅰ期实验已证明,姜黄素口服宁静且耐受性好;药动学标明,姜黄素口服不易吸取,生物使用度低。研讨表现,姜黄素医治乳腺癌、结肠癌、肠易激综合征、风湿性枢纽关头炎及动脉粥样硬化等有疗效。现总结了姜黄素临床研讨的报道,以冀为姜黄素的使用研讨提供参考。


要害词:姜黄素;临床研讨;抗炎;抗癌


中图分类号:R979.1+4 文献标识码:A 文章编号:1672-979X201205-0193-06


Progress of Clinical Research on Curcumin


SU Xun1, HE Xiu-li2, LIU Xiu-ju3, GUO Jing-yan2, ZHAI Guang-xi1 (1. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China; 2. Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250031, China; 3. Shandong Provincial Hospital, Jinan 250022, China)


Abstract: Curcumin has been described as a potential agent for many diseases and is attracting much more attention due to its various pharmacological activities. Several phaseⅠtrials have demonstrated curcumin is well tolerated and safe. The pharmacokinetic studies of curcumin indicated in general a low bioavailability of curcumin following oral application. Extensive research has shown that curcumin has pharmacological efficacy in breast cancer, colon cancer, IBS, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, and so on. This article summarized the related materials on clinical research of curcumin, and gave a review for application and study in the future.


Key Words: curcumin;clinical research;anti-inflammatory;anti-cancer

 


收稿日期:2011-05-12


基金项目:国度天然基金课题(30973646);山东省科技攻关课题(2010GWZ2020)


作者简介:苏旬(1987-),男,硕士研讨生,研讨偏向为药物新剂型E-mail: >###.cn


*通讯作者:翟光喜,传授,从事药物缓控释、靶向给药体系和生物医学纳米质料及生物药物给药体系研讨制度,避免耐药菌交织熏染,控制医院熏染的产生。  E-mail: >###.cn


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药姜黄具有破血行气、通经止痛之成效,无效身分为姜黄素(curcumin)、脱甲氧基姜黄素及双脱甲氧基姜黄素,姜黄素是此中次要无效身分[1]。姜黄素曾作为香料和食品色素普遍用于餐饮产业[2],其布局式见图1。比年,姜黄素的药理活性不停发明,如抗炎、扫除自在基及抗癌等[3],此中一些药理作用已进入临床验证阶段。现快要年国际外有关姜黄素的临床研讨效果作一综述,以期为姜黄素的使用与开辟研讨提供参考。

 

1 姜黄素在例体的药动学特点及宁静耐受性


Sharma等[4]经过15例结肠癌早期患者口服姜黄提取物,研讨姜黄素的药动学。患者口服相称于姜黄素180 mg的提取物,HPLC测定血浆和尿液,简直未检出姜黄素及其代谢产品,但在患者粪便中检出姜黄素,标明患者逐日口服姜黄素180 mg时,宁静且耐受性好,但口服不易吸取,生物使用度低。Lao等[5]接纳剂量比例递增法(dose-escalation)研讨姜黄素的最大耐受量和宁静性,24例安康受试者口服姜黄素提取物粉末,剂量从500 mg顺次增长至12 000 mg/次,只要7例呈现细微非剂量相干的毒性作用,故可以为姜黄素口服单剂量耐受性精良,可达8 000 mg。


Cheng等[6]对患5种恶性疾病的25例患者举行了临床前瞻性研讨,评价了姜黄素的宁静性。开端给药剂量为500 mg/d,若未呈现一连的2级或2级以上的毒性反响,则剂量顺次增长为1 000,2 000,4 000,8 000和12 000 mg/d。后果标明一连口服剂量8 000 mg/d姜黄素3个月,机体未呈现与姜黄素相干的毒性反响; 3个月后,反省患者病变构造,发明病变构造分明改进。


2 临床研讨


2.1 姜黄素医治肠道疾病


2. 1.1  炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)IBD又称非特异性肠炎,狭义的IBD包罗种种炎症性肠病,如溃疡性直肠炎;广义一样平常是指克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)。


Holt等[7]研讨了姜黄素对溃疡性直肠炎和克罗恩病的作用。5例溃疡性直肠炎受试者实验前都曾服用5-氨基水杨酸,姜黄素给药550 mg/次,2 次/d,一连1月;随后550mg/次,3 次/d,一连1月,剖析受试者血液、生化及炎性指数。实验完毕时,5例患者症状均有改进,2例已不再服用5-氨基水杨酸,2例增加了5-氨基水杨酸药量。5例克罗恩病受试者在用药(5-氨基水杨酸或6-甲基强的松)的底子上,姜黄素给药360 mg/次,3 次/d,一连1月;随后,360 mg/ 次,4 次/日。实验完毕时,一切受试者克罗恩病运动指数均匀降落了55%,沉降率均匀降落了10 mm/h,C反响卵白降落了0.1 mg/dL,且对患者肝肾功效无分明影响。该研讨为展开大样本随机双盲比较实验提供了根据。


Hanai等[8]研讨了姜黄素防备UC复发的才能。89例运动期UC患者举行了随机双盲多中心实验,此中43例除服用柳氮磺胺吡啶或美色拉嗪外,于早、晚餐后各服姜黄素1.0 g,余者服慰藉剂,一连6个月。实验初期、每隔2个月及实验完毕时,反省受试者的临床活性指数(CAI)和内镜指数(EI)。后果姜黄素组2例呈现复发(4.65 %);慰藉剂组8例复发(20.51 %),标明姜黄素与慰藉剂防备UC复发率分明差别,姜黄素能分明改进患者CAI和EI,克制UC发病率。


2.1.2 肠易激综合征(irritate bowel syndrome,IBS) IBS是一种罕见功效性肠道疾病,其特性多为腹痛、腹胀、便秘或腹泻等。Bundy等[9] 随机将207例受试者分红2组,一组逐日服用姜黄根提取物1片,另一组服用2片,实验8周后,两组IBS发病率辨别低落53%和60%,医治后IBS症状明显解,两实验组无分明差别。


Shimouchi等[10]研讨了姜黄素类物质对肠蠕动的影响。选定8例安康受试者分红两组,实验组随食品摄入含姜黄素的咖喱粉,比较组则不进含姜黄素的咖喱粉;每隔15 min测定呼出气体中的氢含量,一连6 h。两组比力,实验组呼出气中氢含量明显增长,且小肠经过工夫延长,标明姜黄素类物质能增长肠蠕动,促进糖类在结肠中的发酵作用。


2.2 促进例体胆囊紧缩

Rasyid 等[ 1 1 ]为比力姜黄素和慰藉剂对安康例体胆囊的作用。将12 例受试者分为两组举行随机双盲交织研讨,在赐与姜黄素或慰藉剂前枵腹胆囊容积辨别为( 15.74±4.29)mL和(15.98±4.08)mL,二者类似;辨别赐与20 mg姜黄素或相反量慰藉剂后0.5,1.0, 1.5 和2 . 0 h 丈量胆囊容积,姜黄素组胆囊容积辨别低落了( 11.8±6.9)%,(16.8±7.4)%,(22.0±8.5)%,( 2 9 . 3 ±8 . 3 )% ,慰藉剂组在0 . 5  h 后明显降落,约( 10.9±22.8)%,1.0 h后胆囊容积开端增长,相干实验数据见表1,实验标明,姜黄素可以诱使例体胆囊产生紧缩。


Rasyid [12]还研讨了胆囊紧缩50 %时所需姜黄素的量及姜黄素用量与胆囊紧缩的线性干系,后果标明姜黄素剂量对胆囊紧缩作用有明显差别,在实验底子上确定使胆囊容积紧缩50 %所用姜黄素的量为40 mg,但有数据证明胆囊紧缩量与姜黄素剂量呈线性干系。


1 服用20 mg姜黄素和慰藉剂后胆囊容积/mL



2.3 对例体血脂程度的影响

例体血脂非常是招致高血脂、动脉硬化等心血管疾病的紧张缘故原由。Soni等[13]研讨了姜黄素对例体血清胆固醇和脂质过氧化物的作用,10例受试者逐日赐与姜黄素500 mg,一连7 d,一周后发明血清中总胆固醇降落了11.63 %,高密度脂卵白上升了29 %,脂质过氧化物降落了33 %,以为姜黄素对低落胆固醇有正作用。而Bauma等[14]的实验失掉了差别的后果。将36例分红慰藉剂组、姜黄素给药1 g/d、g/d实验组,随机双盲比较实验。在消弭各组差别后,于用药初、1个月、6个月辨别丈量3组受试者血清总胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇及甘油三酯含质变化并比力,发明姜黄素给药组无组间差别,与慰藉剂组之间亦无明显差别,以为姜黄素无低落血清胆固醇的作用。Alwi等[15]  经过63例急性冠脉综合征受试者研讨了差别剂量姜黄素对胆固醇的影响,失掉了与Bauma相似的后果。

2.4 抗癌作用
癌症是一种过分增素性疾病,姜黄素能阻断癌细胞转化、增殖及侵袭,作为抗癌药物,在结直肠癌,乳腺癌、胰腺癌、淋巴性白血病及前线腺癌等医治方面,具有宽广的远景[16]。
2.4.1  结直肠癌 Sharma等[17]将15例经用尺度疗法有效的中早期结直肠癌病例分红4个姜黄素剂量组,最小剂量0.45g/d,最大剂量为3.6 g/d,经过检测血液中谷胱甘肽S转移酶、PG E2、M1G含质变化反应姜黄素的作用,此中,3.6 g/d剂量组,在第1和第29日,诱导型PG E2辨别低落了62 %和57 %。Garcea等[18]赐与结直肠癌受试者姜黄素3.6 g/d,一连7 d,于给药初及最初一次服药6~7 h后,辨别反省正常和病变结直肠构造,发明二者姜黄素浓度辨别为(12.7±5.7)和(7.7±1.8) nmol/g,同时M1G明显降落。
2.4.2 胰腺癌 Dhillon等[19]在Ⅱ期临床实验中以白细胞介素IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子为目标,研讨了姜黄素对胰腺癌的作用。受试者逐日口服姜黄素8 g, 一连2个月,若受试者呈现疗效则按相反办法持续实验。对此中11例受试者举行药效学评价,后果标明,姜黄素对胰腺癌有生物活性,此中1例病情波动长达18个月,另1例肿瘤曾呈现长久且分明衰退。由于现在美国FDA同意上市的用于医治该病的吉西他滨、厄洛替尼无效率<10%, 因而,有关姜黄素对胰腺癌医治的研讨有宏大的空间。
2.4.3  皮肤T细胞淋巴瘤 Zhang等[20]研讨了姜黄素对皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞和来自CTCL患者外周血单核细4胞(PBMCs)的抗癌活性。用浓度5~20 μmol/L姜黄素培育CTCL细胞24 h和48 h,其诱导3种CTCL细胞凋亡且呈工夫剂量依赖干系;同时用浓度为5~20 μmol/L的姜黄素培育PBMCs 48 h,与安康救济细胞相比,姜黄素更能诱导CTCL患者外周血单核细胞凋亡。实验标明经过负调治CTCL细胞中的STAT-3和NF-κB信号途径,姜黄素能选择性地诱导细胞凋亡,为姜黄素大概作为医治皮肤T细胞淋巴瘤药物提供了药理机制底子。
2.4.4  多发性骨髓瘤 Bharti[21-22]剖析评价了22例多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者骨髓CD138+细胞,并用免疫细胞化学法检测了NF-κB和STAT3活性,实验发明,一切患者MM细胞都能表达活性的NF-κB和STAT3,安康受试者细胞中则不存在。体外经姜黄素医治后,MM细胞中
NF-κB和STAT3活性遭到克制,MM细胞存活率降落;别的,在克制NF-κB和STAT3活性和诱导MM细胞凋亡的结果上,姜黄素优于地塞米松,标明姜黄素在医治多发性骨髓瘤上具有潜力。
2.4.5 慢性B型淋巴细胞性白血病 姜黄素能克制NIK/IKK复合物,具有诱导原发性慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)细胞凋亡的活性。Everett等[23]在培育基中参加差别量姜黄素培育原代白血病细胞,然后评价其凋亡。取14例患者的B-CLL细胞,姜黄素诱导其凋亡的对折无效浓度(EC50)为5.5 μmol/L,来自安康救济者的单核细胞,其EC50为21.8μmol/L。在48 h的排药工夫距离时期,姜黄素诱导的细胞凋亡呈工夫相干性,姜黄素被扫除5 h后,诱导凋亡的才能明显降落。


2.4.6  乳腺癌 除研讨独自利用姜黄素医治某些癌症的作用外,一些抗癌药物团结姜黄素增长抗癌作用的临床研讨也在举行。Robert等[24]经过14乳腺癌患者到场的Ⅰ期临床实验研讨了姜黄素与多西紫杉醇团结使用的可行性及耐受性。多烯紫杉醇每3周静脉滴注100 mg/m2,每次给药工夫1h,循环6次;姜黄素口服给药,依据循环,剂量从500 mg/d 顺次增长直至呈现剂量限定毒性为止,每一剂量一连7 d。研讨确定姜黄素最大剂量为8 g/d,在与尺度剂量多烯紫杉醇团结使用时,保举每3周一连服用姜黄素7 d,逐日600 mg。现在独自使用多烯紫杉醇和多烯紫杉醇团结姜黄素医治乳腺癌的Ⅱ期临床实验正在举行。


2. 4.7 前线腺癌 继续的前线腺炎症易致前线腺癌产生,较高程度的前线腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)可以反应前线腺炎症情况,参与医治改进PSA程度对防备前线腺癌的产生具有无益作用。Ide等[25]研讨了异黄酮类和姜黄素对前线腺癌细胞(LNCaP)的作用,且举行了临床实验评价两者对血中PSA程度的影响。在大豆异黄酮和姜黄素医治前后,检测LNCaP细胞中雄激素受体的表达和PSA;发明医治后,LNCaP细胞中PSA天生明显降落。

随机将85例受试者分红两组举行双盲实验,依据受试者血中PSA程度,以10 ng/mL为界分红2组。1组(PSA≤10 ng/ mL):慰藉剂32例,给药28例;2组(PSA>10 ng/mL):慰藉剂10例,给药15例,实验6个月。2组给药的15例其PSA明显降落,由医治前的(18.8±12.4) ng/mL降至医治后的(10.2±6.2) ng/mL,见表2。标明姜黄素和大豆异黄酮能经过抗雄激素作用,克制前线腺细胞中PSA发生,调治血中PSA程度。


 2 患者特性及PSA程度

 

2.4.8 家属多发性腺癌 家属多发性腺癌(familial adenomatous polyposis,FAP)是一种罕见染色体显性疾病,通常利用非甾体抗炎药和COX-2克制剂医治。Cruz-Correa等[26]报道了团结使用姜黄素和槲皮素医治FAP的结果。5例先前做过结肠切除术的FAP病例口服姜黄素480 mg、槲皮素20 mg,逐日3次,一连6个月,受试者肠道息肉的数目和巨细均降落,均匀低落顺次为60.4 %和50.9 %(P<0.05),标明姜黄素和槲皮素团结使用可以低落FAP患者回肠和直肠内腺瘤的数目及巨细。


2.5 抗炎作用


Durgaprasad等[27]团结使用姜黄素和胡椒碱缓解慢性寒带胰腺炎(tropical pancreatitis,TP),20例一连TP患者随机分红2组,一组赐与纯度为95 %的姜黄素500 mg和胡椒碱5 mg,一组仅给慰藉剂,逐日3次,一连6周,评价病例痛苦悲伤水平及红细胞中丙二酰二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)程度。颠末医治,与慰藉剂相比,红细胞中MDA程度分明降落;同时GSH程度增长,标明团结使用姜黄素和胡椒碱可以无效地逆转TP患者脂质过氧化反响,有助于缓解寒带胰腺炎症状。


2.6 DNA和细胞的掩护作用


Biswas[28]选取286例受试者,研讨姜黄素对砷诱扶引起的DNA毁伤的掩护作用。将受试者随机分红2组,一组口服姜黄素及胡椒碱(20:1)500 mg,逐日2次,一连3个月,胡椒碱次要用于进步姜黄素的生物使用度;另一组赐与慰藉剂作为比较。经医治后,实验组DNA毁伤低落,活性氧构成和脂质过氧化作用被克制,标明姜黄素有掩护由砷惹起DNA毁伤的作用。


2.7 别的疾病


Ng等[29]经过比力亚洲例对食用富含姜黄素的咖喱粉频率,研讨了姜黄素对病例认知功效的影响,以为常食用富含姜黄素的食品可以改进患者的认知功效。Ringman等[30]以为姜黄素在防备医治阿尔茨海默病有着精良的远景。


Lal等[31]研讨了姜黄素医治慢性葡萄膜炎的作用,随机将32例受试者分红2组,一组18例仅承受姜黄素,逐日3次,每次375 mg;另一组除姜黄素外还承受抗结核药物医治,一连12周。后果仅服用姜黄素的病例都失掉恶化,另一组恶化率为86 %,在接上去的随访中发明,第一组复发率为55 %,第二组为36 %,标明姜黄素具有药效作用。


Golombick等[32]使用慰藉剂比较交织实验法检测了姜黄素对意义未定的单克隆丙种球卵白病(MGUS)患者浆细胞和破骨细胞的作用。将26例受试者随机分红2组,一组于饭前1 h或饭后0.5 h口服姜黄素,2 g/次,2次/d,另一组口服慰藉剂,一连3个月,随后交织实验,举行6个月。3个月的实验完毕后,关于血清副卵白程度较高(>20 g/L)的10例中5例(50 %)血清副卵白低落了12%~30%,低于20 g/L的患者,医治时期程度波动;27 %受试者的Ⅰ型胶原卵白N端肽低落了25%,慰藉剂组在医治时期根本稳定,交织实验后,则有2例的Ⅰ型胶原卵白N端肽辨别低落了12.5%和15%。


Kalpravidh等[33]对21例β地中海血虚病患者举行了为期12个月的实验,研讨了姜黄素类化合物对该病的改进作用。受试者逐日口服给药500 mg,一连12个月;医治时期,每隔2个月取血1次,停药3个月后,再取血检测患者超氧化物歧化酶(SOD)和复原型谷胱甘肽(GSH)等相干目标。医治前患者SOD程度较高,GSH程度低,患者氧化应激作用较强;对峙给药后,以上指数改进,但停药3个月后,目标参数又重新回到开端程度,标明对峙服用姜黄素类物质,可以改进β地中海血虚病患者由于氧化性应激带来的毁伤。


别的,Ovbiagele[34]还研讨了姜黄素抗休克的机制,以为姜黄素对神经具有掩护作用;Burns等[35]研讨了姜黄素对举行性肥大性间质性精神病[jīng shén bìng]的医治作用。


2.8 正在举行的临床研讨


现在有关姜黄素的临床研讨非常活泼,正在举行或将要展开的临床实验较多,如特应性哮喘、Ⅱ型糖尿病、多发性骨髓瘤等,此中一些研讨停顿敏捷,如处于临床Ⅱ期的乳腺癌实验、Ⅱ期的结直肠癌实验、Ⅲ期的Leber氏遗传性视精神病[jīng shén bìng]实验等,因而相干研讨需亲密存眷。表3为美国临床实验网提供的有关姜黄素临床研讨的停顿状况。


3 姜黄素局部临床研讨情况


研讨内容

临床实验

研讨进度

 

 

 

结肠癌

Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期

已完成

慢性银屑病

Ⅱ期

已完成

胰腺癌

Ⅲ期

已完成

肠易激综合征

Ⅳ期

正在举行

皮肤T细胞淋巴瘤

Ⅱ期

行将举行

家属多发性腺癌

Ⅱ期

已停止

乳腺癌

Ⅱ期

正在举行

辐射性皮炎

Ⅱ,Ⅲ期

正在举行

阿尔茨海默病

Ⅰ,Ⅱ期

已完成

囊性纤维化

Ⅰ期

已完成

头颈癌

Ⅰ,Ⅱ期

行将举行

 


3 瞻望


已往50年内对姜黄素的少量研讨标明,姜黄素有普遍的药理活性,分外是在抗氧化及抗癌等方面有严重的使用潜力。由于姜黄素水中消融度小,口服难吸取,且在肠道吸取历程中易转化,其代谢产品进入浆膜,然后以葡糖苷酸联合物或硫酸联合物的情势进入全血循环,低落了生物使用度,限定了其在临床的使用。


团结用药是进步姜黄素生物使用度的一种途径,姜黄素与胡椒碱或槲皮素团结使用能大大进步独自利用姜黄素时的生物使用度,延长到达最大血药浓度的工夫。使用古代制剂新技能,能无效地增长姜黄素波动性,进步其生物使用度,如将姜黄素载入微囊或脂质体等新型给药载体,可以无效地进步姜黄素的生物使用度。改动给药途径,如做成注射剂或将姜黄素制成靶向制剂,亦能进步姜黄素生物使用度,最大限制的发扬药效。


随着更深化公道临床研讨的不停深化及古代制剂新技能的不停开展,信赖姜黄素必将作为一种新型药物给患者带来福音。



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